Även några av de nyaste, dyraste varumärkesläkemedlen har plågats av kvalitets- och säkerhetsproblem under produktionen, visar en Kaiser Health News-analys.
Efter att enhälligt ha röstat för att rekommendera ett mirakulöst hepatit C-läkemedel för godkännande 2013, berättade en expertpanel som rådde Food and Drug Administration om vad de hade åstadkommit.
"Jag röstade "ja" eftersom det helt enkelt är en game changer", sa National Institutes of Health hepatolog Dr Marc Ghany om Sovaldi, Gilead Science nya piller som är utformat för att bota de flesta fall av hepatit C inom 12 veckor.
Dr. Lawrence Friedman, professor vid Harvard Medical School, kallade det hans "favoritröst" som FDA-granskare, enligt utskriften.
Vad paneldeltagarna inte visste var att FDA: s läkemedelskvalitetsinspektörer hade rekommenderat mot godkännande.
De utfärdade en svidande 15-punkts disciplinär rapport efter att ha hittat flera överträdelser vid Gileads största amerikanska drogtestlaboratorium, längre ner på vägen från sitt huvudkontor i Foster City, Calif. Deras resultat kritiserade aspekter av kvalitetskontrollprocessen från början till slut: Prover lagrades felaktigt och katalogiserades; bristerna inte granskades på ett tillfredsställande sätt. och resultaten var sårbara för manipulering som kunde dölja problem.
Gilead Foster City tillverkar inte droger. Dess jobb är att testa prover från läkemedelspartier för att säkerställa att pillerna inte smulas sönder eller innehåller mögel, glas eller bakterier, eller har för lite av en aktiv antiviral ingrediens.
De senaste nyhetsrapporterna har fokuserat allmänhetens uppmärksamhet på dålig kvalitetskontroll och kontaminering vid tillverkning av billiga generiska läkemedel, särskilt de som tillverkas utomlands. Men även några av de nyaste, dyraste varumärkesläkemedlen har plågats av kvalitets- och säkerhetsproblem under produktionen, visar en Kaiser Health News-analys.
Mer störande, även när FDA-inspektörer flaggade den potentiella faran och höjde röda flaggor internt, löstes dessa problem med byrån i hemlighet – utan en uppföljande inspektion – och läkemedlen godkändes för försäljning.
Erin Fox, som köper läkemedel till Sjukhus vid University of Utah Health, säger att hon blev chockad när hon hörde från KHN om tillverkningsproblem som upptäckts av myndigheter på anläggningarna som tillverkar märkesprodukter. "Antingen följer du reglerna eller så följer du inte reglerna", sa Fox. "Det kanske är lika illa för märkesdroger."
Trycket på att få innovativa läkemedel som Sovaldi i bruk är stort, både för att de erbjuder nya behandlingar för desperata patienter och för att läkemedlen är mycket lönsamma.
Mot den bakgrunden har FDA upprepade gånger hittat ett sätt att godkänna varumärkesläkemedel trots säkerhetsproblem vid tillverkningsanläggningar som hade fått inspektörer att trycka på för att avvisa dessa läkemedel godkännande, visar en pågående KHN-undersökning. Detta hände 2018 med läkemedel mot cancer, migrän, HIV och en sällsynt sjukdom, och 10 andra gånger under de senaste åren, visar federala register. I sådana fall är det inte offentligt att diskutera, förhandla och slutligen lösa dessa frågor.
Till exempel fann inspektörer att anläggningar som gör immunterapier och migränbehandlingar inte följde upp när läkemedel visade tecken på bakterier, glas eller andra föroreningar. Vid en kinesisk fabrik som tillverkar det nya HIV-läkemedlet Trogarzo avfärdade anställda "svarta rester" som befunnits vara "icke-upplösningsbara metalloxider", förutsatt att det "inte utgjorde en betydande risk", visar federala register.
Utan en uppföljande inspektion för att bekräfta att läkemedelstillverkare korrigerade de problem som inspektörerna hittade, godkändes dessa läkemedel så småningom för försäljning och till listpriser så höga som $ 189,000 per månad för en genomsnittlig patient, enligt hälsodataföretaget Connecture. Cancerläkemedlet Lutathera avvisades ursprungligen på grund av tillverkningsproblem vid tre anläggningar men godkändes ett år senare utan en ny inspektion och prissattes till $ 57,000 per flaska.
John Avellanet, en konsult om FDA-efterlevnad, sa att dataintegritetsproblem, som de på Gileads labb i Foster City, borde ha utlöst ytterligare undersökningar, eftersom de ökar risken för "djupare problem".
Dr Janet Woodcock, chef för FDA: s Center for Drug Evaluation and Research, sa att en inspektörs rekommendation att hålla inne godkännande kan "hanteras" utan uppföljning. Woodcock sa att byrån inte kan kommentera detaljer, och företag är ovilliga att diskutera dem eftersom detaljerna i resolutionen skyddas som en företagshemlighet.
"Det betyder inte att det är något fel på drogen", sa Woodcock.
Dinesh Thakur, en före detta anställd av drogkvalitet som blev visselblåsare, kallade hemlighetsmakeriet för en "röd flagga". En uppföljande inspektion är kritisk, sa han: "Jag har sett många gånger pappersåtaganden göras men aldrig följts igenom."
Det som oroar Fox är att en felaktig drog kan komma igenom och ingen skulle veta.
"I allmänhet misstänker väldigt få människor att deras medicin är problemet eller att deras medicin inte fungerar", sa Fox. "Om du inte ser svarta spån eller något hemskt i själva produkten, drogen är nästan det sista som skulle misstänkas."
Marknaden lockar
Om FDA hittar problem vid förgodkännande inspektioner för generika, myndigheten är sannolikt att neka godkännande och försena läkemedlets lansering till nästa års översynscykel, enligt bransch- och byråexperter.
Faktum är att bara 12% av generiska läkemedel godkändes första gången deras sponsorer lämnade in ansökningar från 2015 till 2017.
Kalkylen verkar annorlunda för förebådade nya terapier som Sovaldi. Under 2018 godkändes 95% av nya läkemedel – det nyaste av det nya – på första försöket, sa FDA.
Woodcock sa att byrån har "samma standarder för alla droger", men hon betonade att många av tillverkningsfrågorna "är något subjektiva".
För nya varumärkesläkemedel, sa hon, FDA "kommer att arbeta mycket nära med företaget för att … få upp tillverkningen till snus."
Tillverkaren lämnar skriftliga svar och åtar sig att lösa kvalitetsproblem, men detaljerna hålls konfidentiella.
Uppskattningsvis 2,4 miljoner amerikaner har hepatit C och före Sovaldi kom behandlingen med eländiga biverkningar och en stor chans att det inte skulle fungera. Sovaldi lovade upp till 90% botemedel, även om det kom med en iögonfallande prislapp på $ 84,000 för en 12-veckors kurs, vilket sätter den utom räckhåll för de flesta patienter och sjukvårdssystem.
Men företagens påtryckningar för att få sådana terapier till marknaden är också betydande.
Läkemedelsföretag betalar höga avgifter för FDA-granskning och lobby byrån för att påskynda produkter till marknaden. För Gilead är förlorad tid pengar.
"Om godkännandet av sofosbuvir försenades skulle våra förväntade intäkter och vår aktiekurs påverkas negativt", skrev Gilead i ett SEC-dokument som lämnades in den 31 oktober 2013, med det generiska namnet för Sovaldi.
Sedan debuten 2013 har Sovaldi fått mycket kritik för sitt pris men erkänts som ett medicinskt genombrott. Gilead har aldrig mindes det.
Emellertid, hundratals patienter som har tagit drogen har frivilligt rapporterat cancer eller andra komplikationer till FDA: s "biverkning" rapporteringsdatabas, inklusive oro för att behandlingen inte alltid fungerar. En av fem Sovaldi-patienter och vårdpersonal som rapporterade allvarliga problem till federala tillsynsmyndigheter sa att läkemedlet inte botade patienternas hepatit C.
"FDA godkände dessa produkter efter en rigorös inspektionsprocess, och vi är övertygade om kvaliteten / efterlevnaden av dessa produkter", säger Gileads taleskvinna Sonia Choi.
Problem på Foster City
Gileads fosterstads anläggning har nämnts för en rad problem genom åren. År 2012 sa FDA-inspektörer att anläggningen hade misslyckats med att ordentligt granska hur HIV-läkemedlen Truvada och Atripla blev förorenade med "blå glas" partiklar; en del av den fläckade satsen distribuerades. Företaget "gjorde inget försök att återställa" de förorenade läkemedlen, enligt FDA:s inspektionsregister.
Gilead hade just lämnat in sin ansökan om Sovaldis godkännande när FDA-inspektörer anlände till Foster City för en orelaterad inspektion i april 2013. Inspektörer slog anläggningen med nio överträdelser i vad som kallas ett 483-dokument och sa att tillförlitligheten hos webbplatsens metoder för att testa saker som renhet var obevisade och att dess register var ofullständiga och oorganiserade, enligt FDA:s inspektionsdokument.
Som ett resultat av detta avvisade FDA ursprungligen två HIV-läkemedel, Vitekta och Tybost. Gilead var tvungen att skicka in dessa ansökningar igen, och det skulle ta 18 månader innan FDA godkände dem i slutet av 2014.
Den 19 september 2013 träffades FDA-tjänstemän för att diskutera Sovaldi med Woodcock, visar byråregister. Mötesprotokoll visar att inspektörer rekommenderade att slå Gilead Foster City med ett formellt varningsbrev baserat på inspektionen i april. (Ett varningsbrev är en disciplinär åtgärd från FDA som vanligtvis inkluderar ett hot om att hålla inne nya godkännanden eller placera en utländsk anläggning på importvarning och vägra att acceptera sina produkter till salu i USA)
Vid samma möte sa FDA-inspektörer att deras rekommendation att godkänna Sovaldi skulle vara "baserad på" att ta bort en icke namngiven läkemedelsingredienstillverkare från ansökan och "en beslutsamhet att Gilead Foster City har en acceptabel [current good manufacturing practices] cGMP-status."
Register visar att FDA inte utfärdar ett varningsbrev eller på annat sätt försenade godkännandeprocessen när Foster City misslyckades med sin inspektion.
I stället startade Sovaldis förgodkännande inspektion fyra dagar senare och varade i två veckor. I slutet utfärdade inspektörerna Foster City ytterligare 483, den här gången med 15 överträdelser, som formellt beskriver problem och krävde en skriftlig plan för att fixa dem. Inspektörerna sa att de inte kunde rekommendera Sovaldis godkännande.
FDA-tjänstemän gav Gilead två alternativ under en telekonferens den 29 oktober: Ta bort Foster City, en "stor testplats" för Sovaldi, från applikationen och använd en tredjepartsentreprenör istället; eller använd Foster City men anlita ett annat företag för att övervaka webbplatsen och signera sitt testarbete.
Gilead var optimistisk. "Baserat på den senaste kommunikationen med FDA förväntar vi oss inte att dessa [inspection] observationer kommer att försena godkännandet av sofosbuvir", sa företaget i sin 31 oktober SEC-ansökan.
Gilead valde att ersätta Foster City-fabriken med en kontraktstestplats, visar federala register. I december godkändes Sovaldi för distribution, och företaget tillkännagav snart sin prislapp på 1 000 dollar per piller.
Inte bara generika
De senaste medierapporterna, och det pågående återkallandet av det allmänt använda blodtrycksläkemedlet valsartan, har fått konsumenter – och kongressledamöter – att ifrågasätta om generika tillverkas på ett säkert sätt. Valsartan piller tillverkade i Kina och Indien konstaterades innehålla cancerframkallande föroreningar.
Kvaliteten på märkesdroger har till stor del skonats från kongressens granskning. Men många fabriker – utomlands och i USA – tillverkar märkesvaror och generiska läkemedel.
I januari 2018 slog FDA-inspektörer till mot en koreansk tillverkningsanläggning som gör Ajovy, ett migränläkemedel, med ett varningsbrev. Eftersom problemen fortfarande var olösta i april rekommenderade en byrågranskare att man skulle hålla inne godkännandet. När de återvände i juli ville inspektörerna ge anläggningen sämsta möjliga klassificering: "Officiella åtgärder anges." Bland annat fann inspektörer att glasflaskor ibland gick sönder under tillverkningsprocessen och att anläggningen saknade protokoll för att förhindra att partiklarna kom in i läkemedelsprodukter. FDA: s kontor för tillverkningskvalitet nedgraderade så småningom inspektionen till bara "Frivilliga åtgärder indikerade.".
Läkemedlet godkändes i september 2018 och prissattes till $ 690 per månad. FDA-register indikerar att inga ytterligare disciplinära åtgärder vidtogs. Teva, tillverkaren av Ajovy, svarade inte på begäran om kommentarer.
På samma sätt, när FDA-inspektörer besökte en kontraktstillverkningsanläggning i Indiana som används för att göra Revcovi, som behandlar en autoimmun sjukdom, noterade de att ett redigerat läkemedelsparti hade misslyckats med ett sterilitetstest eftersom flaskorna testade positivt för en bakterie som heter Delftia acidovorans, vilket kan vara skadligt även hos personer med friska immunsystem, visar studier. Men den läkemedelspåfyllningsmaskinen förblev i bruk efter att föroreningen upptäcktes, fastslog FDA. Inspektörerna rekommenderade att godkännandet skulle återkallas.
Läkemedlet godkändes i oktober 2018 även efter att en annan inspektion visade problem, med ett listpris på $ 95,000 till $ 189,000 per månad för en genomsnittlig patient, enligt hälso- och sjukvårdsdataföretaget Connecture.
Revcovis tillverkare, Leadiant Biosciences, sa genom ett externt PR-företag att dess kontraktstillverkares skriftliga svar på FDA-observationerna ansågs vara "adekvata" av två FDA-kontor och tillade: "Vi har ingen mer information att dela med dig just nu eftersom farmaceutiska tillverkningsprocesser är konfidentiella."
Problem med läkemedel kan ta år att upptäcka – och då först efter att patienter skadats. Så, säger många hälsoforskare, mer försiktighet är berättigad.
"De gör så få av dessa [FDA] inspektioner före marknaden", säger Diana Zuckerman, ordförande för den ideella organisationen National Center for Health Research. "Det minsta de kan göra är att lyssna på dem de gör."
